L’actualité récente nous fait souvent entendre que la chloroquine pourrait être un remède à la pandémie de Covid-19 qui fait rage dans le monde. Mais qu’est-ce que cette molécule ? Petit retour en arrière sur cette molécule de synthèse.
La mal’aria s’invite à Rome
Notre histoire commence à Rome, et plus précisément le 8 juillet 1623, où le pape Grégoire XV vient de mourir. Comme il est de coutume, les cardinaux sont convoqués au Saint Siège pour désigner le successeur du vicaire de Rome. Le conclave a lieu du 16 juillet au 6 août sous une chaleur accablante. Le mauvais air issu des marais romains, appelé mal’aria, va accélérer le processus de vote. En effet, parmi les cinquante-cinq cardinaux réunis (quelques-uns n’ayant pas fait le déplacement), on n’arrive pas à se mettre d’accord sur le nom du futur pape. Dehors, la chaleur fait rage et les morts commencent à se compter par dizaines dans les rues de Rome, il faut trouver un pape et mettre fin au fléau. Finalement les cardinaux se mettent d’accord sur le nom du cardinal Maffeo Barberini, plutôt modéré, et il est nommé pape sous le nom d’Urbain VIII. Les habitués des petites histoires des sciences savent qu’il est connu pour avoir fait un procès à Galilée en 1631, mais c’est une autre histoire. Dans les deux semaines qui suivent l’élection, une dizaine de cardinaux (de huit à dix selon les sources) décèdent de la malaria. Le pape, dont l’intronisation a été repoussée au 29 septembre à cause de la maladie, veut éradiquer le fléau qui sévit sur la ville et ses fidèles.
La recherche d’un remède
Sous l’impulsion du pape Urbain VIII, l’Ospedale (l’hôpital) Santa Spirito et sa pharmacie se modernisent. Il y nomme un jésuite espagnol, l’archevêque Juan de Lugo, qu’il fait bientôt cardinal. La pharmacie de Santo Spirito devient l’un des premiers centres de soins d’Europe. Les contacts jésuites de Juan de Lugo à travers le monde lui envoient tous les médicaments possibles, de la rhubarbe de Chine, utilisée contre des troubles intestinaux, au bézoard de lama, une concrétion qui se forme dans la panse des ruminants et est censée soigner toutes sortes de maux, de la dysenterie à l’infertilité. C’est dans ce contexte de collecte et de recherche de remède qu’en 1631, un jeune apothicaire jésuite, établi au Pérou, fait savoir qu’il a découvert, dans le Nouveau Monde, un remède à la maladie qui occupe l’esprit du pape. Le jésuite rapporte un petit paquet d’écorce de quinquina, un arbre poussant sur les hauteurs des Andes, que les Indiens absorbent, pilée, pour lutter contre les frissons de la fièvre. Ce jésuite pense qu’elle peut aussi servir de fébrifuge contre les frissons causés par la malaria. C’est le père Domenico Anda, le patron des apothicaires de l’Ospedale Santo Spirito, qui fait la première prescription de Corticus peruvianus, « l’écorce péruvienne ».
Il s’agit de la quinine, produit à partir de l’écorce rouge et amère du cinchona, ou quinquina, un arbre qui pousse dans les Andes. Une méfiance s’installe vis-à-vis de ce remède mais l’importance de cette découverte pour l’art de la médecine est aussi grande que celle de la poudre à canon pour l’art de la guerre.
Mondialisation et monopole
Déjà à l’époque, l’accessibilité et le contrôle de la distribution de ce remède sont un enjeu stratégique considérable. La quinine ouvre en effet la porte aux aventures coloniales des Européens en Asie et en Afrique. Pendant près de cent ans, toute la quinine livrée en Europe vient, sous forme d’extraits de plantes. Au cours des deux siècles qui suivent, plusieurs naturalistes traversent les océans pour venir étudier le quinquina dans son habitat naturel mais l’Espagne, dont les colonies sont les plus étendues en Amérique du Sud, gardera le monopole de la quinine.
Pour la quinine de synthèse, l’étape chimique fut franchie en 1820 par deux pharmaciens parisiens, Joseph Pelletier et Joseph Caventou.
Ils découvrent que ce qu’on appelle de « l’essence d’écorce de cinchona » est du sulfate de quinine, un sel soluble beaucoup plus facile à avaler que de l’écorce pilée. Il est le premier composé à présenter une activité antipaludique significative.
Tout au long du XIXème siècle, on cherche à éliminer les effets toxiques de la quinine de synthèse. Les chimistes essayent de maintenir certaines des caractéristiques chimiques et structurelles de la quinine et modifient certains groupes sur la molécule, la chloroquine va naître de ces recherches. La chloroquine a été synthétisée pour la première fois par Hans Andersag dans les laboratoires Bayer d’Elberfeld en 1934. Le composé a été testé contre le paludisme chez les corbeaux en 1935 et même sur quatre patients hospitalisés en psychiatrie en 1935-1936. Ces faits ne deviennent publics qu’en 1945. La chloroquine est cependant abandonnée en raison de sa toxicité légèrement plus élevée que l’atabrine chez les animaux.
Si la quinine naturelle reste un accès de choix pour combattre la maladie, les plantations néerlandaises en Indonésie, qui alimentent le marché de la quinine, ne sont plus accessibles car les Japonais occupent l’Indonésie en 1942, coupant le reste du monde des principaux approvisionnements de cinchona. Des antipaludiques synthétiques sont alors développés et la chloroquine est redécouverte aux États-Unis au cours du programme de développement de médicaments antipaludiques pendant la Seconde Guerre mondiale. Son activité antipaludique élevée et sa valeur thérapeutique ont été testées avec rigueur, permettant la première administration (officielle) chez l’homme au début de 1944. Après de nombreux essais cliniques, la chloroquine est introduite massivement sur le marché en 1947.
Un peu de chimie pendant le confinement
Sont représentées ici la quinine (molécule 1) et la chloroquine (2).
Pour les amoureux de chimie et des petits noms doux, la chloroquine est la 4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-N,1-N-diethylpentane-1,4-diamine et sa formule brute est C18H26ClN3.
La chloroquine est une aminoquinoléine qui est de la quinoléine substituée en position 4 par un groupe [5- (diéthylamino) pentan-2-yl] amino et en position 7 par du chlore. Il s’agit à la fois d’une aminoquinoléine, d’un composé aminé secondaire, d’un composé aminé tertiaire et d’un composé organochloré.
Dans la même série
- La chloroquine (1/2) : A l’origine, la quinine
- La chloroquine (2/2) : De la découverte à son utilisation de masse
Bibliographie
- Kouznetsov V. et al., Antimaláricos: construcción de híbridos moleculares de la cloroquina (2008), Universitas Scientiarum, 2008, Vol. 13 N° 3, 306-320
- Permin H, Norn S, Kruse E, Kruse PR. On the history of Cinchona bark in the treatment of Malaria. Dan Medicinhist Arbog. 2016;44:9-30. PMID: 29737660
- Pubchem, Chloroquine.
- Rádl S., From chloroquine to antineoplastic drugs, the story of antibacterial quinolones. Arch Pharm (Weinheim). 1996 Mar;329(3):115-9. PMID: 9005809
Webographie
- Jeune Afrique. Il était une fois la quinine
- Wikipedia, Chloroquine.
- Wikipedia, Conclave de 1623.
- Wikipedia, Urbain VIII.
Petites histoires des sciences 